游动微纳米机器人重大突破实现了治疗脑胶质瘤

“此前，还房贷等因素是我不断向前的动力，在入选《麻省理工科技评论》‘35 岁以下科技创新 35 人’中国区榜单后，我收到很多患者及家属的来信，因此我希望游动微纳米机器人能挽救更多生命，甚至有患者说如果无法治愈他们，用他们的身体作为人体实验材料也可以，只要能为后人的治疗提供希望，这给我很大的使命感。因此我要继续集中精力不断突破、回馈社会，也不负 TR35 中国榜单的责任。”

谈及最近刚发表的论文成果，2019 年 “35 岁以下科技创新 35 人” 获得者、哈尔滨工业大学教授吴志光告诉 DeepTech。

近日，由哈工大微纳米技术研究中心博士生导师贺强、和吴志光担任共同通讯作者、该校 2016 级博士生张红玥担任第一作者的论文，以《双响应生物杂化中性粒细胞机器人用于主动靶向递送》（Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery）为题在线发表于《科学机器人》（Science Robotics）上，本次研究首次实现了游动微纳米机器人治疗脑胶质瘤。

图 | 相关论文

研究中，吴志光研发出一款游动微米机器人，其组成主要包含天然中性粒细胞、大肠杆菌细菌膜、药物以及磁性材料的水纳米水凝胶，整体结构呈现层叠状。因其具有额外的自推进游动能力，因此可把药物主动游动到脑胶质瘤区域。

图 | 微米机器人

“这个故事可能有点长”

关于机器人结构的由来，吴志光说 “这个故事可能有点长”。

常规的药物递送如打针、或吃药，都是药物分子、或载体在血液等流体中扩散进行的，这些药物分子或载体随血流等生物流体的扩散，存在着无法控制自己顺利到达病患区域的问题。

而只有流到病患区域，才有一定机会与病患细胞、或组织发生反应并进行治疗，因此这种递送方法非常被动。

自 2004 年起，业内就已发展出多种化学和外物理场（光电磁热等）驱动的游动微纳米机器人，这些机器人可在水中进行高效游动，但是人体体内环境非常复杂不仅仅是水，尤其人体内有多种生物屏障，这些生物屏障可以保护人体免遭外源细菌和病毒的侵入，但也阻碍着机器人向病患区域的药物递送。

早期的游动微纳米机器人，基本都是基于微机电系统（MEMs）等构件，自身材料主要由金属、金属氧化物以及人造聚合物构成。

图 | 体内双反应中性机器人的活性疗法示意图

可以想象，这样的微纳机器人进入体内后，首先它不能降解，这无疑会增加很大的危险性；其次在于它们是人体外源物质，一旦进入体内就会激发免疫系统，免疫细胞会去攻击它们，因此生物相容性比较差，这样就是出师未捷身先死，还没来得及开展生物医学工作，就已经被人体免疫系统干掉。

为解决上述问题，他想到了天然细胞。一直以来，吴志光团队都在研究基于天然细胞的游动微纳米机器人，之前他曾开发出基于红细胞的机器人，后来因为想利用其它细胞的生物能力，他就想到了中性粒细胞。

据悉，中性粒细胞是一种免疫细胞，它能自发地运动到发生炎症的地方，还具备穿越血脑屏障等功能。

一开始，他的想法是制备一些载药的磁性粒子，然后让中性粒细胞吞噬进去，结果发现外源磁场难以驱动游动机器人，主要是因为磁性粒子吞噬量太少，以至于磁性太弱。

图 | 机器人的治疗示意过程

研发微纳尺寸机器人，首先要解决的是驱动问题，许多宏观世界的驱动方法在微观世界里却难以实现。他曾表示：“比如你躺在浴缸里，感觉浴缸里都是水。如果缩小成纳米尺度，你身边就不是水，而是一种非常浓的糖浆，所以你无法打破时间对称性的去实现运动。”

事实上，自然界有很多微纳米尺度的物体都能实现游动，比如分子马达、生物马达、细菌、精子等，它们可通过在摆动过程中、产生的不对称区域流体场，来实现向前运动。

图 | 游动的细菌

基于上述原理，吴志光采用化学方法，将原子组装成微纳米的结构，在化学场、外光场和磁场下实现了可控游动，甚至可以引导它们游动到目标细胞。

研究中，他想到中性粒细胞喜欢吞噬细菌等外源物质，所以就在磁性载药粒子表面覆盖了一层大肠杆菌细菌膜，从而让这种粒子伪装成大肠杆菌，这样中性细胞就会提高对磁性载药粒子的吞噬量，不仅能实现在外源磁场下的驱动，还能维持药物在中性粒细胞内的稳定，防止药物在到达胶质瘤之前被泄露。

图 | 中子机器人的可控磁致动

此外，本次研究还首次实现了游动微纳机器人对胶质瘤的主动递送，Science Robotics 也发表同期焦点文章介绍了本次成果。

胶质母细胞瘤（GBM）是最难有效治疗的癌症之一，中国的发病率及死亡人数均占全球首位，主要原因在于缺乏精准疗法，而且由于血脑屏障、和血肿瘤屏障的存在，进入颅内肿瘤部位的治疗途径非常有限。

如何让药物突破血脑屏障、实现药物的主动靶向递送、提高药物对胶质瘤的疗效，也成为胶质瘤医疗领域长久以来的瓶颈难题。

针对该难题，该团队开发了上述基于体内免疫细胞的游动微纳米机器人。

该机器人可有效稳定地携带紫杉醇等抗癌药物，依靠自主研发的控制系统，可将机器人引导到脑部区域。抵达脑胶质瘤区域的机器人，能自主感知病原信号、并穿越血脑屏障后游动到病患位点，最终将药物精准地释放到病患处，从而显著提高药物靶向效率。

一言以蔽之，本次成果是确立基于免疫细胞的游动微纳米机器人、可作为潜在脑胶质瘤精准疗法的标志性研究。

图 | 双反应中性机器人的制备和表征

十多年研究成果集大成，高科技手段实现纳米级别组装

组装纳米级别的机器人，对于普通人来说简直不敢想象，这要归功于吴志光的博士研究生导师贺强。自吴志光博士毕业后，他就一直在贺强团队工作。

2010 年，贺强建立了中国第一个游动微纳米机器人研究团队。在本次项目中，吴志光使用了化学可控组装技术、细菌膜伪装技术、细胞杂化技术、外源匀强旋转磁场控制系统等技术，而这也是他们十多年来研究成果的大集成。

图 | 中性机器人向术后神经胶质瘤的主动输送

不过，吴志光也表示，医疗纳米机器人目前尚处于研发试验阶段，还不能进入临床实用，许多配套技术有待开发完善。

目前，游动微纳米机器人集群在活体动物内的成像就还是很困难，第一是因为机器人尺寸过小，低于临床医疗成像技术分辨率；第二是机器人与生物组织在生物影响下的对比度不够大。

他认为本次机器人还有更高的提升空间，未来他们将开展更多的优化参数研究，以便提高疗效。

图 | 体外将中性粒细胞主动递送至神经胶质瘤细胞

美国未来学家、谷歌工程总监雷・库兹韦尔曾预言说，“医疗纳米机器人未来将会把人脑和云脑 （云计算系统） 连接起来，2030 年纳米机器人就将定居在人体内，成为人机融合的一部分”。

对此吴志光评价称，2030 年达到这样的水平貌似还是有点难，2030s 以内勉强有戏。但他本人希望有一天能够构建出游动微纳米机器人的人造免疫系统，很多疾病如癌症、HIV 等，较大程度上是人体免疫系统与疾病侵袭之间失衡导致的。

如果能在人体内构建游动微纳米机器人集群，这些微纳米机器人就可在人体内随意游走、并进行实时控制治疗疾病，届时癌症、HIV 等疾病就能像感冒一样可被轻易治疗。

图 | 中性机器人的双响应血管内运动

目前，吴志光已经开展了针对具体疾病如胶质瘤的治疗研究。下一步他将开展更多的临床前试验研究，比如猪和兔子等更大型的动物，为以后临床试验做准备。

图 | 微纳米机器人在医疗领域的应用最具期待

未来他还将继续开发游动微纳米机器人的研究。概括来说，游动微纳米机器人不仅针对胶质瘤，更是一个脑部治疗平台。在不久的将来，游动微纳米机器人将能运输更多诊疗药物，治疗范围也将拓展到癫痫、中风偏瘫等其他脑部疾病。
编辑：lyn