微针与微流控芯片的结合应用

微针因具有使用便捷、无痛等优点，在取样检测、透皮给药等生物医学诊断领域得到了日益广泛的应用。微流控芯片可对微量流体进行操控，具有试剂损耗少、检测速度快、灵敏度高等优点，在生化分析、环境科学等领域备受关注。早期，微流控芯片与微针的发展相对独立；随着微流控与微针在生物医药等领域的广泛应用和3D打印等先进微加工方法的出现，近年来微针与微流控芯片呈现出越来越多的结合应用的趋势，已初步应用于皮下取样、药物递送等方面。

据麦姆斯咨询报道，近期，北京化工大学研究人员在《分析化学评述与进展》期刊上发表论文，针对近年来微针与微流控芯片的结合应用进行了综述，归纳总结了微流控芯片与微针结合应用的方法体系，对二者结合应用面临的挑战进行了讨论，并对其发展趋势进行了展望。

微针和微流控芯片的一体化制备

在结构和功能方面，微针和微流控芯片具有相似性，因而二者具有明显的进行一体化制备的潜力。在硬件方面，微针和微流控芯片一体化制备有利于将二者优势结合起来，在医疗、生化分析等领域得到广泛应用，实现精准、无痛的药物递送，以及生物样本采集诊断等。表1归纳了目前已经实现的具有代表性的一体化制备方法。

表1 常见的一体化制备加工技术

微流控芯片的主要特点是利用微通道等结构实现对微量流体的控制，使流体按照设计的路径流动，如在微针结构的制备成型过程中，同时将微流控芯片中常见的微通道结构嵌入到微针结构内，将微针采集的流体直接引入到微流控芯片内进行分析检测，显著提高了检测效率和准确度。与之相反，也可将微流控芯片中的载药流体定向输运到与之相连的微针表面，实现药物的递送。如图1所示，研究人员制备了带有微流道结构的微针，这些微流道协助将药物运输到针尖，实现给药的目的。

图1 表面带有微结构的微针：（A）单个微针从20°倾斜角度观察；（B）单个微针俯视图；（C）微针阵列从20°倾斜角度观察；（D）微针阵列俯视图。

除了在微针表面挖槽添加控制流体运动方向的微通道（开放流道）外，在微针针头内部也可制备微通道（闭合流道），对流体进行主动操控，从而实现液体或药物的精准递送。如图2所示，研究人员利用了双光子激光系统，将微针系统和微流道相结合，制备了一种针头内部含有微通道的微针阵列。通过该技术制备多用途的药物注射和流体采样系统，具有加工过程简单、药物输送效率高、采样速度快等优势。

图2 结合双光子系统的含有微通道的微针阵列

微针结构参与的微流控器件

在部分微流控芯片中，仅靠微通道自身的物理结构和表面亲疏水特性不容易精准控制液滴的生成以及芯片内液滴的运动过程。因此，研究者尝试将微针整合在微流控芯片中，以中空微针内的液体作为分散相，利用连续相对分散相流体的持续剪切作用产生微液滴，从而实现液滴的精准可控制备，以备后续的实验检测。如图3A所示，研究人员对传统的微流控芯片的几何结构进行了修改，在流动的聚焦节点处插入一根微针，对分散相流体实现了三维流动聚焦的拉伸和断裂，结果表明，此结构布置可在5~5μm范围内灵活调控液滴直径，并且实现了高通量稳定的液滴生成。

在一些医疗和食品安全筛查检测过程中，目前最先进的阻抗流式细胞术检测方法是在微流体通道中嵌入电极，测量传感区域细胞存在的电阻抗。然而，这种方法使用的电极昂贵且制造过程复杂，重复使用制备的电极还需要密集和繁琐的清洁过程。为了简化检测过程，研究者采用在微流控芯片中嵌入微针结构的方法，将两个微针放置在微通道内，用于细胞检测和电测量。如图3B所示，在PDMS基材的微流控芯片内，添加以钨制的微针作为电极，使用后从微通道中移除也较为简便，还可通过超声清洗等简单的清洗后重复使用。该装置在细胞检测传感器的核心功能不受影响的基础上，还具有成本低廉、制作简便的优点。

图3 内置微针的微流控芯片：（A）内置微针在微流控芯片中参与液滴生成；（B）使用微针做电极的微流控芯片三维示意图及感应区俯视图。

微针与微流控芯片在多领域的结合应用

在传统医学领域中使用的皮下注射针，在注射或提取过程中会产生不可避免的疼痛，因此人们对于无痛注射的需求逐渐增高，微针因具有微创无痛的特点而得以快速发展。在现有的检测分析方法中，结合微流控芯片的检测技术更为精准便捷，复杂样品的分析和处理过程可在一块芯片上实现。因此，将微针和微流控芯片相结合，有助于实现一体化的样品采样与分析，具有效率高、成本低的特点。目前，两者已经结合应用在皮下取样、药物输运、细胞分析等方面。一些常见的应用如表2所示。

表2 微针和微流控常见的结合应用

血液和间质液采样较多利用微针提取样本，有研究人员提出了一种集成了微流控芯片的指纹微针阵列，并用于提取体液样本。该装置由手指压力驱动，使用户可简单、快速、有效地收集自己的体液，而无需医务人员的帮助。如图4所示，手指按压电源供电，并利用手指压力引导流体从微针阵列到达储层出口，与微流控芯片通道相连，完成取样。该设计可用于微创个性化医疗设备，结合了微流控芯片的微针阵列整体使用聚合物等低成本材料制造，相比传统医疗设备成本低廉且可实现用完即弃。

综上所述，随着微加工成型技术的发展以及近年来各种新材料的广泛使用，微针与微流控芯片的结合应用不断创新，由于结合了微针和微流控系统的双重优势，在皮下取样分析、药物递送、细胞检测等领域得到了初步应用，不仅采样或给药过程无痛苦，微针和微流控结合芯片还可作为可穿戴式微传感器实现实时监测；此外，微针与微流控芯片的结合还降低了检测成本，使得检测过程更便捷、快速和准确。目前，微针和微流控芯片的结合应用还处于初级阶段，未来还可从微针芯片材料的功能化、微针和微流控芯片的一体批量化成型技术、更精准可控的微针/微流控结合药物给药或体液采集技术、可植入式微流控微针一体化芯片等方向开展深入研究，并在生命体征检测、肿瘤标志物、生物大分子检测等领域加以应用。