同时进行神经记录和化学传递的多功能探针

哺乳动物的中枢神经系统由各种类型的神经元组成。要想了解神经回路活动和大脑功能之间的联系，需同时记录和操控大脑中特定类型神经元活动。在过去几年中，人们开发了各种集成记录和刺激单元的多功能神经探针。该神经探针提供了一个强大的平台，可同时监测神经元的活动及其对控制良好的刺激的反应。

据麦姆斯咨询报道，近日，国家纳米科学技术中心中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室的王晋芬、方英、李红变三位研究员在Microsystems & Nanoengineering期刊上发表了题为“Recent developments in multifunctional neural probes for simultaneous neural recording and modulation”的综述论文，概述了多功能神经探针的最新发展，多动能探针允许通过不同的方式（包括化学、电和光学刺激）同时记录和调节神经活动。研究人员重点关注了多功能神经探针的材料和结构设计，以及它们与神经组织的接口。最后，他们讨论了多功能神经探针的前景及存在的挑战。

同时进行神经记录和化学传递的多功能探针

神经调节剂给药在医学上被广泛用于调节神经活动和治疗神经疾病。然而，该技术不能记录神经活动对神经调节剂的反应，因此缺乏体现神经调节剂作用的能力。为了解决上述问题，研究人员将药物递送系统与记录电极集成，实现同时递送神经调节剂和监测神经活动。

最初的工作是将微流控通道整合到神经探针中，以将神经调节剂局部递送到目标大脑区域。例如，Shin等人通过将3入口聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控器件与硅基神经探针集成，开发了一种多功能神经探针（图1a）。为了实现来自不同入口的药物的快速混合，他们在微流控器件中加入了交错的人字形混合器，用于将多种药物混合并递送到大脑。该多功能探针允许实时记录神经活动对神经调节剂的反应。

图1：化学传递的神经调节活动

用于神经记录和电刺激的多功能神经探针

电极的刺激效率由其电荷注入容量（CIC）决定，CIC是可注入脑组织而不会在刺激电极表面引起任何不可逆化学反应的电荷量。此外，赝电容导电聚合物，如聚吡咯（PPy）和EDOT（3,4-乙烯二氧噻吩单体）聚合物（PEDOT），也被用作涂层，以改善刺激电极的电荷注入容量（图2a）。

引入这些粗糙层可以增加刺激电极的有效表面积，从而提高刺激电极的CIC。改善CIC的另一种策略是通过刺激电极的结构工程。例如，已经开发的由碳纳米管（CNT）、碳纳米纤维和多孔铂（Pt）纳米棒阵列组成的刺激电极，与平面电极相比，表现出更高的刺激效率（图2b）。

此外，研究人员还开发了用于电刺激的纤维电极，如石墨烯纤维和碳纳米管纤维。这些纤维上的大量纳米褶皱可显著增加其有效表面积，从而提高刺激效率。此外，基于纤维刺激电极的小型横截面积也减少了对脑组织的创伤性植入损伤。

图2：提高电荷注入容量（CIC）的涂层和结构化刺激微电极示例

同时进行神经记录和光学调制的多功能神经探针

光遗传学可以在行为动物的特定类型细胞中实现毫秒级神经调节，并极大促进了研究人员对神经回路功能的认知。在光遗传学中，编码光激活离子通道/泵的基因，即视蛋白，在特定类型的细胞中表达。当吸收合适波长的光时，这些离子通道/泵打开，并允许钠离子（Na⁺）或氯离子（Cl⁻）流入，导致神经元去极化（激活）或超极化（沉默）。

该综述讨论了用于电生理记录和光遗传学调制的多功能神经接口，同时讨论了基于深度电极的记录/光调制接口与各种光传输单元，包括光纤、LED、上转换纳米颗粒（UCNP）和热拉伸纤维。

图3：用于光遗传刺激的透明皮质电描记术（ECoG）电极示例

图4：使用光纤和MicroLED的光调制/记录接口示例

基于光纤的多功能神经探针

多功能光纤探针已被证明可用于低侵入性神经活动记录和调节。例如，Canales等人通过热拉伸工艺开发了一种全聚合物纤维探针，用于结合光学刺激、药物递送和神经记录。多功能光纤由聚碳酸酯（PC）波导、环烯烃共聚物光限制层、额外的聚碳酸酯封装层和导电聚乙烯记录电极组成（图5a）。

聚碳酸酯波导被导电聚乙烯记录电极和用于药物递送的微流控通道包围。由于其小截面，多功能纤维探针引起脑组织的炎症反应较小，并允许对自由活动的转基因小鼠进行为期超2个月的光遗传学刺激/电记录。

图5：基于光纤的多功能神经接口示例

总之，多功能神经探针极大地促进了人们对大脑功能的认识。本文综述了具有不同神经调节方式的多功能神经探针的研究进展，包括化学刺激、电刺激和光遗传学刺激。尽管在多功能神经探针方面取得了实质性进展，但仍有巨大挑战亟需解决，包括：

（i）现代多功能神经探头主要由具有相对较大体积的刚性刺激单元（例如微流控和光纤）组成。刺激单元的刚性和大体积会导致大脑组织损伤和炎症反应加剧，这限制了这些多功能探针在漫长研究中的使用。因此，开发机械顺应性和微型多功能神经探针是当务之急，该类探针可用于长期稳定的神经记录和调制。

（ii）现代神经调制技术在单神经元分辨率下实现类型特异性调制仍然具有挑战性。例如，光遗传调制和化学调制可以实现细胞特异性调制，但由于光传播或化学扩散，空间分辨率受到限制。因此，开发具有高时空分辨率和细胞特异性的新型神经调节技术是非常有意义的，尤其是对于神经回路机制的研究。

（iii）神经调节，包括电刺激和光刺激，可导致神经元周围微环境的变化，包括温度和pH值。因此，需要将多功能神经探针与其它功能集成，如温度监测器和pH传感器。

解决这些挑战不仅依赖于神经接口的材料和结构优化，还依赖于材料科学、电子、机械工程和神经科学的科学家和工程师的多学科科学合作。

审核编辑：刘清