DSP用于癌症相关研究案例分享

癌症早期发生过程，发展进程，肿瘤转移，治疗过程及耐药等过程，以及新一代的肿瘤治疗研究及解决方案，都离不开对于肿瘤微环境的深入理解。DSP独特基于组织形态学marker标记及空间位置精确分割捕获技术，为肿瘤发生发展过程的理解，治疗过程中作用机制的理解，及癌变早期标志物筛选和治疗监测提供了全新的筛选工具。 以下我们通过研读几篇具体案例，来了解一下GeoMx Digital Spatial Profiler （简称DSP）在肿瘤相关研究中的常见经典研究思路~~   研究案例一  文章题目：干细胞样肿瘤细胞的Midkine表达驱动mTOR抑制和免疫抑制微环境的持续 影响因子：17.694； 发表时间：2022.08； 发表期刊：Nature Communications

mTORC1在多种癌症类型中异常活跃。此研究对结节性硬化综合症(TSC)与mTORC1极度活跃相关的肿瘤进行了单细胞转录组分析、配对T细胞受体(TCR)测序和空间转录组分析，并通过肿瘤调节的免疫抑制性巨噬细胞确定了一种与T细胞功能障碍有关的干细胞样肿瘤细胞状态（SLS）。雷帕霉素及其衍生物(rapalogs)是治疗TSC肿瘤的主要药物，干细胞样肿瘤细胞在体外表现出雷帕霉素耐药，这让研究者联想到这些药物对患者细胞的抑制作用。促血管生成因子midkine (MDK)在SLS群体中高度表达，并在SLS优势样本中与内皮细胞的富集相关。MDK抑制与雷帕霉素在体内外协同抑制TSC细胞系的生长。综上所述，本研究提示mTORC1高活性的干细胞样状态肿瘤细胞通过免疫抑制，存在一种自分泌雷帕霉素耐药机制和旁分泌肿瘤生存机制。

实验设计：

DSP（1个SLS+1个IS）：探究肿瘤空间微环境

研究案例二  文章题目：DSP技术+snRNA-seq揭示PDAC在CRT治疗后多层次重构 影响因子：41.307； 

Bulk方法以及胰腺导管癌的研究都是针对未治疗的病人，对治疗中病人的肿瘤微环境的变化不清楚。CRT治疗是一种无创治疗并且在近年来发展迅速，但CRT治疗的耐药性依然没有有效的治疗策略。此研究联合snRNA-seq+DSP技术对胰腺导管癌未治疗和CRT治疗后的组织进行分析，发现CRT治疗诱导了恶性细胞和成纤维细胞表型的转变，根据两种细胞的基因表达程序构建了能够有效预测PDAC预后效果的分子分型，并结合空间转录组技术揭示了CRT治疗引起PDAC发生耐药的机制，为不同的耐药治疗策略提供依据。技术路线：

DSP选区示意图

主要结论：1. 构建未治疗和CRT治疗后胰腺导管癌的sn-RNA单细胞图谱； 2. CRT治疗促进经典样恶性细胞向基底样恶性细胞转化并导致耐药； 3. 根据恶性细胞和癌症相关的成纤维细胞（CAF）建立精细的分子分型，有助于PDAC的预后风险评估； 4. 基底样恶性细胞和经典样恶性细胞免疫浸润不同，提示在治疗中采用不同的策略（前一种采用免疫检查点抑制剂、后一种采用CD40激动剂和TGF-β调节剂）。  

研究案例三  文章题目：导管内乳头状黏液性肿瘤的数字空间分析：迈向风险分层的分子框架 影响因子：14.957； 发表时间：2023.03；

导管内乳头状粘液性肿瘤 (IPMN) 的组织病理学异质性使胰腺导管腺癌 (PDAC) 风险的预测变得复杂。胰胆管 (PB)、肠 (INT) 和胃小凹 (GF) 上皮的肿瘤内区域可能伴有低度异型增生 (LGD) 或高度异型增生 (HGD)。研究者使用异型增生上皮的数字空间RNA分析 (83个区域）从手术切除的IPMN组织（12 名患者）中区分亚型并预测与恶性肿瘤相关的基因。PB和GF病变的表达模式与INT不同，表明PB和GF起源于共同的谱系。

PB病变内的转录失调反映了PDAC的转录失调，而INT和GF病灶则没有。肿瘤坏死因子/核因子κB (TNF-NFκB) 和细胞周期（循环S和循环G2-M）程序分别在PB和INT亚型中相对突出。总之，这项研究描绘了高风险IPMN的标志物和对恶性进展的洞察。

IPMN的空间RNA谱分析  

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