如何重现体内肿瘤生态位？微流控芯片来帮你

一、背景

癌症目前仍然是全世界人类死亡的主要原因之一，约六分之一的死亡由癌症所引起。据GLOBOCAN称，每年癌症病例数都在持续上升，预计到2040年将增至约3020万例。

二、重现体内肿瘤生态位的困难

长期以来，重建微肿瘤生态位的现实模型一直是科学界面临的巨大挑战。内部异质性（即癌细胞、间质细胞、免疫细胞、血管细胞）、其他化合物（细胞因子与生长因子）和肿瘤的三维性影响了我们对肿瘤生态位的理解并阻碍了我们对其在体外进行相关复制。

目前，只有不到10%的已临床试验的抗癌药物进入市场，而大多数抗癌药物即便已经在临床前试验中取得了积极结果，但是还是在临床开发的最后阶段以失败而告终。这些事实表明，目前的模型无法再现体内肿瘤生态位。

传统的二维模型为研究肿瘤生物学提供了一个简单而经济的工具。然而，它们却缺乏模拟体内复杂的细胞环境所需的必要特征 ，如细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质的相互作用(分化、增殖、形态、基因表达和其它功能)，这些作用在二维模型中会发生改变 。

为了克服这些局限性，人们发明了更为复杂的方法，如具有类器官的三维模型（在表示活体组织空间的同时，也满足了其化学复杂性的要求）。

尽管如此，目前仍有许多困难需要解决：一方面，类器官的形状和大小是高度可变的，且被捕获的细胞很难用显微镜技术进行量化和可视化。而另一方面的缺陷则是二维模型中缺乏人体组织细胞中常常接触到的信号和流体。

三、体内肿瘤生态位的模拟-微流控技术

微流控芯片上的器官模型能够更好地模拟整个活体器官和实体肿瘤的微观结构、动态力学性能和生化功能，并且能够连续不断地为其提供营养物质和药物化合物 。此外，由于其尺寸小以及对药剂的消耗较低，故其适合于高通量筛选。

目前使用的芯片器官设备涵盖了癌症领域的许多分支。除了模拟肿瘤微环境及其特征区域外，它也重现了肿瘤细胞的迁移和侵袭、转移模型、血管化和外渗、肿瘤微环境再造、免疫肿瘤学研究、药物筛选等。

了解癌细胞的迁移与转移，将有助于我们对肿瘤治疗策略产生新的认识，并根据肿瘤细胞迁移表型进行相关个性化诊断。该领域的最新发展让研究人员不仅能够生成一个更精细的模型来使得细胞在三维空间进行迁移，而且能够对迁移表型进行单细胞排序与分析。

此外，肿瘤微环境的建模也是研究最频繁的应用之一。在肿瘤微环境中，芯片模型有助于了解肿瘤相关巨噬细胞的激活以及它们增强肿瘤侵袭力的路径 。而使用微流控技术的另一个巨大优势则来自于为肿瘤和免疫细胞之间的相互作用提供了见解的肿瘤免疫研究 。
 

微流控技术在精确模拟肿瘤环境方面的重要性日益提高，并通过相关模型的成功研究缩小了先前体内与体外研究的差距，从而使个性化的医学应用更接近实践。

上图显示了肿瘤细胞的培养环境，它由一个中央腔室组成，肿瘤细胞在3D基质中培养形成一个肿瘤样结构，中央坏死核心（红细胞）被饥饿区域（橙色）和存活细胞外部区域（绿色细胞）包围。中央腔室与两个侧面通道接触，用于模拟血管，以向肿瘤细胞提供营养。

作者：Clara Byona and Sara Abizanda

参考文献（部分）：

1. Global Cancer Observatory. https://gco.iarc.fr/.

2. Trujillo-de Santiago, G.et al.The Tumor-on-Chip: Recent Advances in the Development of Microfluidic Systems to Recapitulate the Physiology of Solid Tumors.Materials12, 2945 (2019).

3. Duval, K.et al.Modeling Physiological Events in 2D vs. 3D Cell Culture.Physiology32, 266–277 (2017).